1.      Pengertian infus

a.    FI III : 12

      Infus intravena adalah sediaan steril berupa larutan atau emulsi, bebas pirogen dan sedapat mungkin isotonis terhadap darah, disuntikkan langsung ke dalam vena dalam volume relatif banyak.

b.    SDF : 163

      Larutan intravena volume besar mengacu pada injeksi untuk pemberian intravena dan larutan ini dikemas dalam wadah 100 ml atau lebih.

c.    Ensiklopedia : 201

      Parenteral volume besar (LVP) ditujukan untuk penggunaan i.v dan sering disebut larutan intravena atau cairan infus. LVP sering digunakan untuk memperbaiki gangguan elektrolit dan cairan tubuh yang serius dan menyediakan nutrisi dasar

d.    RPS 18^th : 1570

      Injeksi ini besar ditujukan untuk digunakan dengan infus i.v biasanya disebut cairan intravena dan digolongkan kedalam kelompok produk steril yang disediakan sebagai parenteral volume besar. Terdiri dari injeksi volume tunggal yang mempunyai volume 100 ml atau lebih dan dalam pewadahan tidak ditambahkan bahan-bahan cairan intravena dikemas dalam wadah yang mempunyai 100-1000 ml

e.    Scoville’s : 193

      Injeksi intravena adalah penggunaan dari suatu larutan dari suatu obat yang dimasukkan langsung kedalam vena. Prosesnya diketahui sebagai infus phelobodylisis

f.     DOM martin : 973

      Parenteral vial besar diklasifikasikan sebagai volume besar dari cairan dalam masing-masing wadah. Volume wadah dapat berkisar 50-2000 ml, ukurannya biasa tersedia adalah 150, 250, 500 dan 1000 ml

g.    PDF parenteral : 514

      Infus adalah sediaan parenteral ditujukan untuk diinjeksikan kedalam vena melalui tetesan i.v dikemas dalam wadah plastik atau gelas volume besar yang sesuai dengan infus set

Kesimpulan :

Suatu sediaan steril berupa larutan atau emulsi bebas pirogen sedapat mungkin dibuat isotonis terhadap darah yang disuntikkan langsung kedalam vena dalam volume relatif banyak yang dikemas dalam wadah kapasitas 100-1000 ml yang digunakan untuk memperbaiki gangguan elektrolit cairan tubuh yang serius yang menyediakan nutrisi dasar dan digunakan sebagai pembawa untuk bahan-bahan obat

2.    Tujuan penggunaan infus

a.    Ensiklopedia vol : 201

Injeksi parenteral volume besar sering digunakan dalam memperbaiki gangguan keseimbangan elektrolit dan cairan tubuh yang serius dan menyediakan nutrisi dasar. Pada tahun belakang ini, parenteral volume besar digunakan sebagai pembawa untuk obat-obat lain dan metode dalam penyiapan nutrisi parenteral.

b.    SDF :163

Larutan steril volume besar meliputi obat-obat yang digunakan untuk irigasi atau untuk dialisis

c.    RPS 18 ^th : 1570

Cairan intravena umumnya digunakan untuk sejumlah kondisi klinik. Ini meliputi:

·    Memperbaiki gangguan keseimbangan elektrolit

·    Memperbaiki gangguan dalam cairan

·          Bahan untuk menyediakan nutrisi dasar

·    Bahan untuk praktek penyediaan nutrisi parenteral total

·    Digunakan sebagai pembawa untuk bahan obat lain

d.    SDF : 166

Tabel penggunaan larutan volume besar untuk intravena

Injeksi	Nama umum	% konsentrasi	pH	Penggunaan terapi
Dekstrosa	Glukosa 5D/W	2,5 5 10 20 50	3,5-6,5	Hidrasi, kalori Hidrasi, kalori Shok insulin, kalori Shok insulin, kalori Shok insulin, kalori
Na. klorida	Normal saline N.S.S ½ normal saline	0,9 0,45 3 6	4,5-7,0	Pengganti cairan Ekstraseluler Dehidrasi Hiponatrium Hiponatrium
Ringer’s NaCl KCl CaCl2	Ringer’s	0,86 0,03 0,033	5,0-7,5	Pengganti cairan & elektrolit
Ringer’laktat NaCl KCl CaCl2 Na. Laktat Natrium Bikarbonat Amonium klorida	Hartmann’s	0,6 0,03 0,02 0,5 1,4 5 2,14	6,0-7,5 4,5-6,0	Pengganti cairan & elektrolit Asidosis metabolit Asidosis metabolit Asidosis metabolit Hipokloremia
Na. laktat	m/6 Na. laktat	6/4 molar	6,0-7,3	Asidosis metabolit
Fruktosa Fruktosa & elektrolit Gula invert	Levalase	10 10 5	3,0-6,0 4	Kalori, pengganti cairan Kalori, pengganti cairan
Protein hidrolisis Manitol Juga dalam kombinasi Dgn dekstrosa a/ NaCl		10 5 5 10 20	5,0-7,0 5,0-7,0	Mempertahankan nutrisi Diuresis osmotik
Alkohol Dgn 5% D/W Dgn 5% D/W dalam N.S.S		5 5	4,5	Sedatif analgetik kalori Sedatif analgetik kalori

3. Syarat-syarat parenteral volume besar

a.    FI III : 12

Kecuali dinyatakan lain, infus tidak diperboleh kan mengandung bakterisida dan zat dapar, larutan untuk infus intravena harus jernih dan bebas partikel

b.    RPS 18^th : 1570

Cairan intavena adalah larutan steril dari bahan-bahan kimia sederhana seperti gula, asam amino atau bahan-bahan elektrolit yang mudah di bawa dalam sistem sirkulasi dan diasimilasikan. Dibuat dengan air untuk injeksi USP. Larutan bebas pirogen, karena volume besar digunakan secara i.v ketidak adanya bahan-bahan partikulat mengasumsikan peranan yang signifikan pada kemungkinan biologis dihasilkan dari partikel-partikel yang tidak larut. Tidak adanya bahan partikulat atau kejernihan cairan intravena sangat penting pada waktu digunakan pada suatu waktu penggunaanya untuk manipulasikan pada rumah sakit sebagai waktu pembuatan injeksi

c.    Ensiklopedia vol. II : 201

         Semua sediaan parenteral volume besar disyaratkan yaitu :

·    Steril

·    Bebas pirogen

·    Bebas dari bahan partikulat

·    Dikemas dalam wadah dosis tunggal

d.    SDF : 163

Larutan steril volume besar dikemas dalam wadah yang dirancang untuk kosomg dengan cepat dan terdiri dari volume lebih dari 100 ml LUP dikemas dalam unit dosis tunggal dalam wadah gelas dan plastik sebagai tambahan harus steril, bebas pirogen dan bebas bahan partikulat. Karena digunakan volume besar, bahan bakteriostatik tidak petnah ditambahkan untuk mencegah toksisitas yang dapat dihasilkan dari jumlah bakteriostatik yang digunakan

Penjelasan : Steril. Sediaan parenteral merupakan sediaan yang unik diantara bentuk obat terbagi karena sediaan ini disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa kebagian dalam tubuh. Karena sediaan mengelakkan garis pertahanan pertama dari tubuh yang paling efisien yakni membran kulit dan mukosa. Sediaan tersebut harus bebas dari kontaminasi mikroba, dan dari komponen toksis dan harus mempunyai tingkat kemurnian yang tinggi. (lachman : 639). Bebas dari bahan partikulat mengacu pada bahan-bahan yang tidak larut yang bergerak yang hadir pada sediaan parenteral.

Tonisitas . Parenteral volume besar tidak disyaratkan isotonis, walaupun kebanyakan demikian. Namun, lebih sering hipotonik atau hipertonikmembutuhkannya untuk efektivitas pengobatan. Range yang luas dari tekanan osmotik berhubungan dengan volume yang digunakan. Sementara itu, untuk mencapai efektivitas terapi, beberapa sediaan parenteral volume besar tidak isotonik (seperti 0,45 % injeksi NaCl dan 10 % injeksi dekstrosa ) (Ensiklopedia vol II : 206).

Kesimpulan :

1.      Steril

2.      Bebas Pirogen

3.      Bebas dari bahan pertikulat jernih, karena dapat menyebabkan emboli.

4.      Dikemas dalam wadah dosis tunggal

5.      Dikemas dalam wadah dosis tunggal.

6.      Tidak mengadung bahan baktersid karena volume cairan terlal besar.

7.      Tidak mengadung zat dapar karena darah memilki kemampuan untuk mendapar.

4.    Tujuan Pemberian infus

a.    RPS 18^th : 1570, Ensiklopedia II : 201, PDF : 250

1.    Memperbaiki gangguan keseimbangan elektrolit,

2.    Memperbaiki gangguan dalam cairantubuh.

3.    Bhan untuk menyediakan nutrisi dasar.

4.    Bahan untuk praktek penyediaan Nutrisi parenteral total.

5.    Didunakan sebagai pembawa untuk bahan obat lainnya.

Injeksi	Nama umum	% konsentrasi	pH	Penggunaan terapi
Dekstrosa	Glukosa 5D/W	2,5 5 10 20 50	3,5-6,5	Hidrasi, kalori Hidrasi, kalori Shok insulin, kalori Shok insulin, kalori Shok insulin, kalori
Na. klorida	Normal saline N.S.S ½ normal saline	0,9 0,45 3 6	4,5-7,0	Pengganti cairan Ekstraseluler Dehidrasi Hiponatrium Hiponatrium
Ringer’s NaCl KCl CaCl2	Ringer’s	0,86 0,03 0,033	5,0-7,5	Pengganti cairan & elektrolit
Ringer’laktat NaCl KCl CaCl2 Na. Laktat Natrium Bikarbonat Amonium klorida	Hartmann’s	0,6 0,03 0,02 0,5 1,4 5 2,14	6,0-7,5 4,5-6,0	Pengganti cairan & elektrolit Asidosis metabolit Asidosis metabolit Asidosis metabolit Hipokloremia
Na. laktat	m/6 Na. laktat	6/4 molar	6,0-7,3	Asidosis metabolit
Fruktosa Fruktosa & elektrolit Gula invert	Levalase	10 10 5	3,0-6,0 4	Kalori, pengganti cairan Kalori, pengganti cairan
Protein hidrolisis Manitol Juga dalam kombinasi Dgn dekstrosa a/ NaCl		10 5 5 10 20	5,0-7,0 5,0-7,0	Mempertahankan nutrisi Diuresis osmotik
Alkohol Dgn 5% D/W Dgn 5% D/W dalam N.S.S		5 5	4,5	Sedatif analgetik kalori Sedatif analgetik kalori

5. Definisi Pirogen

-       Ensiklopedia Vol.II : 203

      Pirogen atau bakteri endotoksin adalah produk metabolit dari pertumbuhan mikroba. Pirogen larut air, lipopolisakarida tahan panas dan tidak dapat dihancurkan melalui sterilisasi uap atau filtrasi

-       Ansel : 339

      Pirogen adalah senyawa oganik yang menimbulkan demam, berasal dari pengotoran mikroba dan merupakan penyebab banyak reaksi-reaksi fibril yang timbul pada penderita yang menerima suntukan i.v

-       Scoville’s : 195

            Istilah pirogen berarti “memproduksi demam”, pirogen ini dimana merupakan bahan-bahan yang dibentuk oleh mikroorganisme, kadang-kadang hadir dalam cairan parenteral dan memproduksi reaksi demam ketika larutan dinjeksikan pada pasien

-       RPS 18 ^th :1590

      Pirogen adalah merupakan produk pertumbuhan mikroorganisme. Bahan pirogenik yang paling berbahaya adalah yang dihasilkan oleh bakteri gram negatif (endotoksin) tetapi gram positif dan fungi juga menghasilkan bahan pirogenik yang kurang berbahaya

-       SDF : 44

   Pirogen disefinisikan sebagai produk metabolit dari mikroorganisme hidup atau mikroorganisme mati yang menyebabkan respon piretik spesifik setelah penyuntikan

      Kesimpulan :    

      Pirogen (bakteri endotoksin) adalah produk metabolit dari pertumbuhan mikroorganisme yang larut air, bahan panas, yang menimbulkan demam ketika diinjeksikan secara i.v pirogen tidak dapat dihancurkan melalui sterilisasi uap dan filtrasi.

6.    Macam-macam pirogen (Pirogen : 14)

Pirogen dibagi kedalam dua kelas. Pirogen eksogen yaitu terdapat di luar tubuh dan menginduksi kenaikan suhu ketika diinjeksikan pada manusia dan hewan. Kelompok umum dari pirogen eksogen yaitu yaitu mikroba, mikrofungi dan virus, juga pirogen non mikrobial seperti beberapa obat,steroid, fraksi plasma dan bahan tambahan suntik muramil dipeptida. Pirogen endogen dihasilkan secara internal adalah sel inang pada respon stimulus dari berbagai pirogen eksogen. Inilah mediator utama dari demam dan didiskusikan pada bagian ini.

7.    Mekanisme demam (pirogen :14)

                                                Demam

+ pemasukan O_2­ / penyimpanan panas
                                     prostaglandin

        Monoamin            AMP siklik         

                  Pusat termolegulator      

                    Pirogen endogen 

                   

                          Sintesis protein baru        m RNA baru ditranskripsikan

    Sel Koppfer Splenik dan                 Leukosit Fagosit        Neurofil

    Makrofag alveolas                                                    Monosit

                                                                                          Eosinofil   

                                                   Pirogen eksogen

Virus,bakteri, fungi, produk-produk bakteri, endotoksin elrocholanolene,Kompleks Ag-Ab, polinukleotida antigen

( melalui limfoken dan limfosil Yang di pekakan)

8.    Sumber-sumber pirogen

a.    Scoville’s : 196

      Pada prinsipnya sumber pirogen adalah air destilat yang terlalu terkontaminasi oleh bakteri yang tahan udara yang tumbuh dan menghasilkan endotoksin. Sebagai tambahan, pirogen dapat dibawa ke destilat pada proses destilasi. Sumber lain dari pirogen adalah air yang melekat pada permukaan dalam wadah atau botol labu, yang dipakai dalam penyiapan larutan. Zat terlarut seperti dekstrosa dan NaCl juga dapat dapat mengandung pirogen.

b.    RPS 18^th : 1550

      Pirogen dapat masuk kedalam sediaan melalui beberapa cara berupa mikroorganisme hidup atau mati. Mungkinsumber potensial terbesar dari berbagai kontaminasi adalah air yang digunakan dalam proses. Walaupun destilasi yang tepat akan menyediakan air bebas pirogen, kondisi penyimpanan harus tidak dapat dimasuki oleh mikroorganisme dan pertumbuhannya dicegah. Sumber potensial yang lain dari kontaminasi adalah perlengkapan. Bahan-bahan pirogen melekat kuat pada gelas dan permukaan lain. Residu larutan dalam peralatan yang digunakan sering menjadi media kultur bakteri dengan kontaminasi pirogenik. Walaupun peralatan yang sudah dicuci dibiarkan basah dan dibiarkan diudara dapat mengandung nutrisi yang nyata untuk pertumbuhan mikroorganisme karena pengeringan tidak menghancurkan pirogen, pirogen dapat tinggal dalam peralatan dalam jangka panjang. Pencucian akan mengurangi kontaminasi dan pemanasan kering akan mencegah kontaminasi peralatan yang cocok untuk digunakan. Bahan terlarut dapat menjadi sumber pirogen. Bahan terlarut dapat mengkristal atau mengendap dari larutan berair yang mengandung kontaminasi pirogenik. Pada proses ini, pirogen dapat dihalangi melalui lapisan partikel. Dalam beberapa kasus, bahan terlarut dapat dimurnikan dengan rekristalisasi dan pencucian pengendapan atau cara lain untuk penghilangan pirogen.

c.    SDF : 46

Kebanyakan sumber utama dari pirogen adalah air yang digunakan untuk membuat larutan. Walaupun air itu sendiri medium kultur yang buruk, kontaminasi dapat terjadi melalui mikroorganisme yang membuat udara dan debu. Seperti yang telah didiskusikan, inilah alasan satu-satunya digunakan dalam sediaan adalah air untuk injeksi. Jika destilasi digunakan untuk menyiapkan air untuk injeksi, masih perlu dirancang dan digunakan dengan lebih baik. Pirogen dipindahkan dari air dengan destilasi, pirogen tidak menguap. Destilasi bebas pirogen dikumpulkan dalam wadah steril dan bebas pirogen. Jika wadah tidak bebas pirogen, pirogen dalam wadah akan dilarutkan dalam air, hal ini yang menyebabkan pirogenik. Jika wadah tidak steril, mikroorganisme dapat tumbuh dan memproduksi pirogen, menghasilkan larutan pirogenik. API, ketika dikumpulkan dalam wadah bebas pirogen dan steril, harus digunakan kurang dari 24 jam untuk sediaan produk parenteral yang disterilakan pada perode ini. Jika air untuk injeksi disimpan untuk waktu yang lebih panjang, air untuk injeksi dapat disimpan dalam wadah bebas pirogen dan steril pada suhu 5^o atau 30^o, suyhu dimana mikroorganisme tidak akan tumbuh, kemungkinan menghilangkan pirogen. Pilihan lain adalah sterilisasi air untuk injeksi, dengan demikian mempertahankan stabilitas sampai waktu penggunaaan.

Kesimpulan :

1.    Air desyilat yang telah terkontaminasi oleh bakteri yang tahan udara, yang tumbuh dan menghasilkan endotoksin.

2.    Zat terlarut seperti NaCl dan dekstrosa jga dapat mengadung pirogen

3.    Peralatan yang digunkan sering menjadi media kultur bakteri dengan kontaminasi pirogenik.

4.    Kontaminasi dapat berasal daeri mikroorganisme di udara atau dari debu.

9. Cara mencegah pirogen

a.    Scoville’s : 196-197

Ada beberapa langkah yang dapat diambil untuk mencegah pemasukan dan peningkatan pirogen dalam cairan parenteral. Hal paling penting adalah dengan tepat merancang dan pengoperasian penyulingan, dicocokkan untuk mencegah tetesan dari air mendidih kedalam destilat. Destilat harus dikumpulkan dalam wadah yang telah dibilas dengan air destilat segar. Perlakuan untuk menghilagkan tetesan-tetesan air yang terakumulasi yang dapat mengandung pirogen atau untuk menghilangkan bahan pirogenik yang dapat mengering dan melekat pada bagian dalam permukaan wadah.Usaha perlindungan menghindarkan kontaminasi destilat oleh bakteri tahan udara harus dilatih. Air destilasi harus terlindung selama penggumpalan dan harus digunakan sesegera mungkin setelah didestilasi untuk mencegah perkembangbiakan bakteri yang mungkin ada. Larutan seharusnya disaring, dikemas, disegel, dan disterilkan dengan secepat mungkin

b.    Scoville’s : 194

Jauh lebih baik mencegah pembentukan pirogen daripada mengusahakan pemindahan atau penghancurannya. Namun, pirogen dapat dihilangkan dengan adsorbsi pada penyaring asbestos aktif atau pada arang aktif. Kedua metode ini digunakan, khususnya bila diperkirakan bahwa bahan kimia terkontaminasi dengan pirogen. Metode penyaring asbes aktif terdiri dari sediaan larutan yang dilewatkan melalui penyaring asbes kompresi dari serum seitz no 3 pirogen diabsorbsi pada permukaan dari asbes dan oleh karena itu pirogen dihilangkan dari larutan. Juga telah disebutkan bahwa pirogen dapat dihilangkan dengan filtrasi melewati alat penyaring yang lain. Arang aktif juga menghilangkan pirogen dari larutan dengan absorbsi. Larutan dikocok dengan 0,1 % arang aktif serbuk halus selama 5-10 menit. Arang dibiarkan mengendap dan cairan supernatan didekantasiatau arang dapat dihilangkan dengan penyaringan kertas saring yang keras karena serbuk halus arang sulit dihilangkan dengan kertas saring. Hudson menyarankan sistem penyaringan menggunakan kombinasi pasir murni, kertas saring dan penyaring gelas sinter. Arang yang tergranulasi tidak efektif menghilangkan pirogen.

Kesimpulan :

-       Cara yang dapat diambil untuk mencegah pemasukan dan peningkatan pirogen dalam cairan parenteral adalah dengan tepat merancancang dan pengopersaian penyulingan.

-       Air destilasi harus terlindung selama pengumpulan dan harus digunakan segera mungkin setelah destilasi untuk mencegah perkembangbiakan  bakteri yang mungkin ada,

10. Cara menghilangkan pirogen

a.    PTM : 139

      Pirogen dapat dipindahkan dari suatu larutan melalui destilasi dan ini merupakan metode paling tua untuk memperoleh air bebas progen, dasar untuk memperoleh atau memproduksi parenteral volume besar bebas pirogen dalam skala besar. Ultrafiltrasi sampai 100 KD adalah alat yang efektif dari penyaringan endotoksin yang mempunyai BM kira-kira 20 KD tetapi pada kenyataannya ukuran agregat paling kurang 1000 KD. Osmosa balik juga efektif memindahkan partikel samapai 1 nm, meliputi endotoksin. Disisi lain, norit aktif, serat asbes dan polipropilen atau politeffiber atau permukaan, seluruhnya efektif menyerap pirogen, utamanya melalui interaksi hidrofobik. Pirogen atau endotoksin yang diadsorbsi dalam permukaan lebih sulit untuk di pindahkan. Permukaan elestomerik seperti pada segel dan penutup tidak dapat dipanaskan. Pirogen disini disyaratkan untuk dipindahkan melalui pembilasan dengan air apirogenik. Banyak permukaan logam atau gelas dapat diolah secara kimia, kebanyakan bahan pengoksidasi seperti peroxid atau permanganat menjadi efektif. Sterilisasi panas kering tidak efektif, tekanan pada 20 psig disyaratkan selama paling kurang 5 jam untuk menghancurkan kebanyakan endotoksin. Metode depirogenisasi ini di pilih untuk permukaan adalah panas kering pada suhu sekitar 160-250^oC paling kurang 30 menit kondisi yang baik yang telah diset. Pengolah ini mengasumsikan  bahwa peralatan pada bagian permukaan dapat dipanaskan, dan tentu saja sangat sedikit produk yang dapat diolah dengan cara ini. Wdah gelas, setelah pencucian dengan air untuk injeksi, dikeringkan dan dipanaskan di bawah kondisi aliran laminar pada oven berkesinambungan suhu 250^oC atau lebih tinggi. Kondisi ini meliputi kombinasi pengeringan, oksidasi dan pembakaran untuk menghancurkan bahan pirogen.

b.    SDF : 46-47

Pirogen dipindahkan dari air dengan destilasi, pirogen tidak menguap. Destilasi bebas pirogen dikumpulkan dalam wadah steril dan bebas pirogen. Air untuk injeksi, ketika dikumpulkan dalam wadah bebas pirogen dan steril, harus digunakan kurang dari 24 jam untuk sediaan produk parenteral yang disterilkan pada periode ini. Jika air untuk injeksi disimpan untuk waktu lebih panjang, air untuk injeksi dapat disimpan dalam wadah bebas pirogen dan steril pada suhu 5-80^oC suhu dimana mikroorganisme tidak akan tumbuh, kemungkinan menghilangkan pirogen. Pirogen dapat dihilangkan dari wadah logam dan gelas melalui panas kering. Ketika metode tidak praktis untuk ukutan wadah atau bukan metode pilihan untuk alat-alat pada panas kering, pirogen dapat dihilangkan melalui pembilasan wadah dengan baik dengan air untuk injeksi bebas pirogen, pirogen larut air, dipindahkan melalui pembilasan yang diulang.

c.    RPS 18^th : 1850

Pirogen dapat dihancurkan melalui pemanasan pada temperatur tinggi. Prosedur yang direkombinasikan untuk depirogenasi gelas dan peralatan adalah pemanasan pada suhu 250^oC selama 45 menit. Telah dilaporkan bahwa 650^o selama 1 menit atau selama 4 jam diharapkan dapat menghancurkan pirogen. Hal itu dipastikan bahwa pencucian yang teliti dengan deterjen akan menjadikan wadah gelas bebas pirogen jika dilindungi selama proses produksi dan penyimpanan dari kontaminasi pirogen berat. Putaran autoklaf biasa tidak bisa melakukan hal ini. Pemanasan dengan alkali kuat dan atau larutan oksidasi akan menghancurkan pirogen. Suatu metode yang digunakan untuk memindahkan pirogen dari larutan adalah adsobsi dalam bahan adsortif. Namun, karena fenomena adsorbsi juga dapat menyebabkan pemindahan selektif dari bahan kimia dari larutan dan filtrat dapat dikontaminasi dengan bahan, metode ini dibatasi penggunaannya.

d.    Pirogen :203-213

-       Inaktifasi endotoksin

a.    Hidrolisis asam basa

b.    Oksidasi

c.    Alkilasi

d.    Pemanasan kering pada suhu tinggi (250 selama 30-45 menit atau 170-180^oC, selama 3-4 jam)

e.    Pemanasan basah

f.     Radiasi ionisasi

g.    Polymixin B dan limulus amebasit lysat

-       Penghilangan endotoksin

a.    Membilas dengan API steril

b.    Destilasi

c.    Ultrafiltrasi

d.    Osmosa balik

e.    Karbon aktif

f.     Daya tarik elektrostatik

g.    Daya tarik hidrofobik

-                         Uji pirogen (FI IV 908-909)

            Uji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat yang dapat diterima oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Pengujian meliputi pengukuran kenaikan suhu kelinci setelah penyuntikan larutan uji secara i.v dan ditujukan untuk sediaan yang perlu penyiapan pendahuluan atau cara pemberiannya perlu kondisi khusus ikuti petunjuk tambahan yang tertera pada masing-masing monografi.

                        Alat dan pengencer. Alat suntik, jarum dan alat kaca dibebas pirogenkan dengan pemanasan pada suhu 250^o  C selama tidak kurang dari 30 menit atau dengan cara lain sesuai dengan perlakuan semua pengencer dan larutan untuk pencuci dan pembilas alat suntik dengan cara sedemikian rupa yang dapat menjamin alat tersebut steril dan bebas pirogen. Lakukan uji pirogen terhadap pengencer dan larutan pencuci dan pembilas secara berkala. Apabila digunakan injeksi NaCl sebagai pengencer, gunakan injeksi yang mengandung larutan NaCl PO 9 %.

            Rekaman suhu. Gunakan alat pengukur suhu yang teliti seperti termometer klinik atau termistor atau alat sejenis yang telah dikalibrasi untuk menjamin ketelitian skala kurang lebih 0,1 yang telah diuji bahwa pembacaan suhu maximum tercapai <5 menit masukkan alat pengukur suhu kedalam anus kelinci dengan kedalam tidak < 7,5  cm dan sesudah jangka waktu tudak kurang dari yang telah ditetapkan sebelumnya, tekan suhu tubuh kelinci.

Hewan uji. Gunakan kelinci dewasa yang sehat. Tempatkan kelinci satu ekor dalam satu kandang dalam ruang dengan suhu yang seragam antara 20-23^o dan bebas dari gangguan yang menimbulkan kegelisahan. Beda suhu tidak boleh berbeda kurang lebih 3^o dari suhu yang telah ditetapkan. Untuk kelinci yang belum pernah digunakan untuk uji pirogen, adaptasikan kelinci tidak boleh lebih dari tujuh hari dengan uji pendahuluan yang meliputi semua tahap pengujian yang tertera pada prosedur, kecuali penyuntikan, kelinci tidak boleh digunakan untuk uji pirogen lebih dari sekali dalam waktu 48 jam atau sebelum 2 minggu setelah digunakan untuk uji pirogen bila menunjukkan kenaikan suhu maksimal 0,6^o atau lebih.

                           Prosedur. Lakukan pengujian dalam ruang terpisah yang khusus untuk uji pirogen dan denagn kondisi lingkungan yang sama dengan ruang pemeliharaan, bebas dari keributan yang menyebabkankegelisahan. Kelinci tidak diberi makan selama waktu pengujian. Minum dibolehkan pada tiap saat, tetapi dibatasi pada saat pengujian. Apabila pengujian menggunakan termistor, masukkan kelinci kedalam kotak penyekap sedemikian rupa sehingga kelinci tertahan dengan letak leher yang longgar sehingga dapat duduk dengan bebas. Tidak lebih dari 30 menit sebelum penyuntikan larutan uji, tentukan “suhu awal” masing-masing kelinci yang merupakan dasar untuk menentukan kenaikan suhu. Beda suhu tiap kelinci dalam satu kelompok tidak boleh lebih 1^o dan suhu awal setiap kelinci tidak boleh lebih dari 39,8^o

                           Kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi, suntikkan 10 ml/kg bb, melalui vena tepi telinga 3 ekor kelinci dan penyuntikan dilakukan waktu 10 menit. Larutan uji berupa sediaan yang bila perlu yang dikonstitusi seperti yang tertera pada masing-masing monografi dan disuntikkan dengan dosis seperti yang tertera. Untuk uji pirogen alat atau perangkat injeksi, gunakan sebagai larutan uji hasil cucian atau bilsan dari permukaan alat yang berhubungan langsung dengan sediaan parenteral, tempat penyuntikan atau jaringan tubuh pasien. Semua larutan harus bebas dari kontaminasi. Hangatkan larutan pada suhu 37^o + 2^o sebelum penyuntikan. Rekam suhu berturut-turut antara jam ke-1 dan jam ke-3setelah penyuntikan dengan selang waktu.

                           Penafsiran hasil. Setiap penurunan suhu dengan nol. Sediaan memenuhi syarat apabila tak seekor kelinci pun menunjukkan kenaikan suhu 0,5^o atau lebih. Jika ada kelinci yang menunjukkan kenaikan suhu 0,5^o atau lebih. Lanjutkan pengujian dengan menggunakan lima ekor kelinci. Jika tidak lebih dari tiga ekor dari 8 ekor kelinci masing-masing menunjukkan kenaikan suhu 0,5^o atau lebih dan jumlah kenaikan suhu maksimal 8 ekor kelinci tidak lebih dari 3,3^o sediaan dinyatakan memenuhi syarat bebas pirogen.

11. Cara pemberian infus

a.    RPS 18^th : 1574

Pengaturan berselang antibiotik dan obat lainnya dapat dicapai melalui tiga metode yaitu injeksi intravena langsung (i.v bolus atau pasti), penambahan obat untuk penambahan volume larutan sebelumnya dalam volume kontrol, penggunaan wadah kedua (botol mini kotak mini) dengan menggantung cairan i.v siap pakai.

-       Injeksi i.v langsung

Volume kecil (1-50 ml) dari obat disuntikkan kedalam vena dalam waktu yang singkat (1-5 menit). Suntikan juga dapat diberikan melalui tempat injeksi karet yang siap tergantung. Metode ini sesuai untuk jumlah obat yang berbentuk tetapi terlalu berbahaya untuk kebanyakan obat.

-                       Metode pengontrolan volume

Alat kontrol volume ditujukan untuk infus berselang larutan obat dan jumlah tepat pada pengontrolan laju aliran alat atau metode ini meliputi alat kalibrasi plastik, tempat penampungan langsung dibawah wadah, i.v yang sebelumnya dipasang atau lebih sering dilekatkan pada penyediaan cairan yang bebas. Pada kasus yang lain, obat yang diberikan pertama disusun kembali bila obat merupakan padatan steril dan disuntikkan kedalam tempat penyuntikan karet dari unit pengontrol volume kemudian dilarutkan dalam 50-150 ml dengan caiaran pertama atau cairan yang terpisah. Pemberian  seluruh larutan yang mengandung obat 30-60 menit dan menghasilkan konsentrasi puncak pada darah diikuti oleh penurunan bila dosis di hentikan. Prosedur untuk pemberian infus berselang dengan satu alat pengontrol volume sbb :

a.    Menggunakan teknik aseptik, alat penusuk volume kontrol dimasukkan kedalam cairan i.v utama atau pada wadah cairan yang terpisah

b.    Udara dihilangkan dari pipa alat pengontrol volume dengan membuka klem sampai cairan mengalir

c.    Klem dibuka diatas tempat kalibrasi dan chamber kalibrasi diisi dengan 25-50 ml cairan dari wadah utama atau wadah cairan yang terpisah

d.    Klem diatas chamber ditutup

e.    Obat disuntikkan melalui tempat karet untuk pengontrol volume

f.     Klem diatas chamber dibuka untuk mencukupkan larutan hingga volume yang diinginkan (50-150 ml) lalu ditutup

g.    Aliran dimulai jika klem bawah unit volume kontrol dibuka.

-           Metode piggyback

Metode piggyback menunjukkan tetesan berselang i.v dari larutan kedua, campuran obat melalui tempat penusukan vena dari sistem intravena yang telah dibuat sebelumnya. Dengan cara ini obat akan masuk pada vena mulai dari bagian atas cairan intravena yang pertama. Teknik piggyback tidak hanya mengurangi keperluan untuk penusukan vena yang lain, tapi juga menghasilkan pengenceran obat dan konsentrasi puncak dari darah dalam waktu yang relatif singkat biasanya 30-60 menit. Pengenceran obat membantu mengurangi iritasi serum yang tinggi sebelumnya merupakan pertimbangan penting dalam infeksi serius yang memerlukan terapi obat yang tepat. Keuntungan ini telah mempopulerkan metode piggyback dari terapi i.v terutama untuk penggunan berselang antibiotik.

b.    SDF : 194 – 196

-       Terapi berkelanjutan

      Infus i.v metode umum dari pemberian obat adalah untuk menambahkan obat secara langsung pada wadah injeksi. Obat menjadi encer dalam cairan infus dan diteteskan secara perlahan kedalam vena.

-       Terapi berselang

   Dalam terapi berselang obat diberikan pada internal waktu. Tiga kemungkinan pemberian terapi intermitten disarankan: (1) menggunakan botol mini dengan alat pemberian yang telah tergantung, (2) injeksi dari larutan secara perlahan dengan jarum dan spoit secara langsung kedalam vena adalah tempat injeksi dari suatu alat pemberian volume besar yang telah tergantung, atau (3) penambahan obat untuk suatu volume pnedeterminan dari cairan pada suatu alat volume kontrol.

12. Pewadahan

a.     (RPS 18^th : 1572)

Wadah untuk cairan harus dirancang untuk mempertahankan sterilitas larutan, kejernihan (bebas dari bahan partikulat) dan tidak mengandung pirogen dari waktu penyiapan, penyimpanan dan selama pemberian klinik. Penutup wadah harus dirancang untuk memudahkan pemasukan (inversi) dari alat pemberian dimana injeksi diberikannya, pada kecepatan aliran yang diatur, kedalam vena yang cocok. Cairan i.v dalam wadah gelas dan plastik, yang dibuat dari bahan plastikyang fleksibel atau semikaku, cairan i.v tersedia dalam ukuran 100 ml, 500 ml dan 250 ml. Dalam penambahan 250 ml untuk kapasitas wadah yang dikemas dalam 50 ml atau 100 ml D5/W dari injeksi NaCl untuk penggunaan piggyback. Cairan i.v dalam wadah gelas dikemas tanpa udara, dimana harus dikeluarkan untuk digunakan untuk cairan yang meninggalkan wadah gelas i.v dan mengalir lewat alat pemberian, beberapa mekanisme diperlukan untuk membiarkan udara yang masuk kedalam wadah. Sistem plastik tidak perlu fleksibel dari pemasukan udara. Tekanan atmosfir akan menekan wadah dalam cairan untuk mengalir. Semua wadah gelas dan plastik dosis tunggal seharusnya dibuang setelah dibuka jika tidak digunakan. Cairan i.v dikemas dengan kira-kira 3% kelebihan isi untuk menghilangkan udara dan alat pemberian dan memperbolehkan volume dilabeli untuk dikeluarkan pada wadah. Wadah diakhiri dengan kelebihan 20 ml pada skala yang memungkinkan volume dalam wadah untuk ditentukan dari atas atau posisi yang diinversi. Wadah gelas mempunyai pembuka atau tali plastik untuk pemberian i.v sementara wadah plastik mempunyai pembuka eyelet atau tali plastik.

Nama Plastik	Penggunaan
Polietilen Uretharea Nylon Polipropilen Polivinilkloroda Poli lietiren Poli krbonat	Alat suntik,masker oksigen, penyangga hernia, penyangga lambung, pengganti jaringan rusak, katup jantung, kontrasepsi impotensi. Plastic wadah perekat vaskuler Inplant vaskuler, alat suntik, klem tarnsfusi set Alat suntik, wadah. Tabinh bedah, penampung darah, transfuse darah perban sdhesiv Alat suntik Alat suntik

b.    Lachman ; 711 – 712

Tipe	Uraian umum	Tipe uji	Batas uji		Penggunaan umum
			Ukuran (ml)	H2SO4 0,02 N (ml)
I II III	Gelas Borosilikat dengan daya tahan tinggi Gelas soda kapur yang diproses Gelas Soda Kapur	Gelas yang diserbuk Kontak Air Gelas yang disebuk	Semua 100/<100 100/>100 Semua	1,0 0,7 0,2 8,5	Untuk larutan air baku yang didapar maupun tidak. Larutan air dapar dibawah 7,0 Serbuk kering larutan minyak Serbuk kering larutan minyak